Nature | 脂类信号重塑线粒体细胞内稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

蛋白质核焕然一新是确保蛋白质代谢可塑性的前提必要条件，能够协助机体适应湿润发育中会的各种转变，以及应对诱发或频发等环境挑战。蛋白质核对代谢的诱导与其形体转变密切相关，其形体转变主要依赖于结合和瓦解这两个相反的实时流程。蛋白质核肾脏焕然一新对于蛋白质核结合和瓦解至关重要，而动力复合物样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过选择性该机制来控制结合-瓦解的实时平衡。近些年研究者见到，定毗邻蛋白质核肾脏的i-AAA复合物激酶YME1L能通过选择性OPA1实现对蛋白质核结合和瓦解的控制，其缺陷可能会会加剧蛋白质代谢异常。然而，YME1L在蛋白质核复合物一个系统诱导中会的起到仍不不及明了。2019年11月7日，来自比利时马克思主义者-普朗克生物凋亡研究者所的Thomas Langer教授（比利时科学院工程院）引领的开发团队在Nature周刊发表了文中Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L传动装置是代谢-蛋白质核实时平衡这一互作流程中会蛋白质核复合物比较稳定的转译后选择性因素。谷氨酰胺可以作为TCA循环系统的另一种碳源来确保尿素高水平，这对在无锚定必要条件下湿润的蛋白质尤为重要。通过构筑三维蛋白质圆盘模型，写作者见到YME1L对于蛋白质谷氨酰胺来进行以及蛋白质罚球（spheroids）形成起到不可或缺。相较于单层蛋白质，蛋白质罚球中会YME1L残基高水平祚着下滑，而在YME1L突变或敲除蛋白质中会这些残基的隐含高水平可能会会频发上调。由于蛋白质罚球中会氧气含量比低，写作者推测诱发诱导抗体HIF1α可能会颇受到影响了YME1L的隐含高水平，实验证明了HIF1α的确能加强YME1L残基高水平的下滑。此外，YME1L复合物高水平在蛋白质罚球或低氧养成的蛋白质中会降低，而由于YME1L在隐含YME1L突变体的蛋白质中会高水平比较稳定，这种下滑趋势可能会反映了YME1L的自乙烯脱水。为探明YME1L自乙烯脱水的原因，写作者进行时了定量复合物质组成员分析，见到当野生型MEF蛋白质转移至诱发状态时，其蛋白质核总复合物含量比祚着降低，而YME1L敲除蛋白质无明祚转变。在诱发状态下，最主要复合物质举例来说激酶蛋白质、蛋白质核脂质转移复合物、OPA1等与蛋白质核代谢有关的29种YME1L残基高水平可能会会频发YME1L选择性下滑。因此，YME1L诱导的复合物降解能确保常氧必要条件下的蛋白质核复合物比较稳定，并能在诱发必要条件下焕然一新蛋白质核复合物组成员。此外，写作者见到YME1L缺陷蛋白质的蛋白质罚球湿润失常并不是这些蛋白质固有的蛋白质核破碎所加剧的。前研究者见到诱发和谷氨酰胺考虑到可能会会选择性mTORC1频率，写作者在此见到YME1L诱导的复合物降解可能会会加剧mTORC1下游抗病毒线粒体复合物S6的去磷酸化，正常人蛋白质mTORC1选择性剂处理后YME1L残基高水平大幅提高，而YME1L敲除蛋白质则不可能会会出现该转变。蛋白质核复合物降解颇受mTORC1的祚着诱导，即mTORC1的应答能选择性YME1L对复合物的脱水，而mTORC1的选择性则加强YME1L诱导的复合物降解。写作者进一步研究者见到，mTORC1选择性状态下YME1L诱导的复合物降解通过脱水复合物举例来说激酶和脂质转移复合物，能在很大程度上上限蛋白质核的酪氨酸，并在代谢上重新连接原有的蛋白质核，以便为回补反应确保TCA循环系统的高水平。每一次，写作者研究者了mTORC1是如何颇受到影响YME1L诱导的复合物降解的。mTORC1能通过加强脂质激发来确保生物管壁的酪氨酸，而mTORC1选择性可能会会加剧正常人蛋白质和YME1L敲除蛋白质蛋白质核管壁上脂类酰乙醛（PE）抗体减少。同样，诱发状态或谷氨酰胺考虑到同样可能会会引致PE减少。因此，蛋白质核PE高水平的降低可能会应答了YME1L诱导的复合物降解。为了直接监测PE高水平是如何颇受到影响YME1L诱导的复合物降解的，写作者在小分子中会对这一流程进行时了重构，见到mTORC1频率能在蛋白质核中会诱导PE高水平，并终于了YME1L诱导的复合物脱水。通过esiRNA选择性5种能诱导脂质代谢的mTORC1靶复合物并扫描YME1L残基的造就，写作者见到只有敲低脂类酸（PA）糖类LIPIN1才能在mTORC1选择性后的蛋白质中会破坏YME1L选择性的复合物脱水，证明了mTORC1颇受到影响下的LIPIN1能诱导蛋白质核中会PE的造就。而脂类酰胆碱（PC）合成的行车激酶CCTα毗邻LIPIN1下游通过YME1L选择性复合物降解。因此，mTORC1能通过脂类频率级联选择性蛋白质核PE，即mTORC1高水平降低可能会会选择性LIPIN1，大幅提高PA和CCTα-选择性PC的形成，终于上限PS海上运输到蛋白质核并促使PISD诱导的PE合成。最后，写作者研究者了YME1L选择性复合物降解在频发中会的起到，见到YME1L诱导的蛋白质核复合物一个系统焕然一新可能会会加强发挥起到导管腺癌(PDAC)蛋白质的湿润，也证明了了YME1L与频发中会的病理学转变密切相关。简而言之，本文见到诱发或营养考虑到造成了的mTORC1选择性可能会会使LIPIN1去磷酸化并加剧PA、PC和PS高水平的级联下滑，上限了PS向蛋白质核肾脏的转移及PE的造就，终于应答了YME1L诱导的复合物降解，焕然一新了原有的蛋白质核复合物质组成员。此外，YME1L诱导的蛋白质核复合物组成员焕然一新可能会会加强PDAC等的频发，这也使YME1L有望被选为治疗的新抗病毒。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.